Hadiah Nobel Kedokteran Tahun Ini Berjanji dalam Mengobati Berbagai Penyakit

Kapan Victor Ambrose Dan Gary Ruvkun menemukan molekul baru yang mereka sebut microRNA pada tahun 1980an, hal ini merupakan pengalihan yang menarik dari apa yang selama beberapa dekade disebut sebagai microRNA. dogma sentral biologi molekuler.

Diakui dengan Hadiah Nobel 2024 di bidang fisiologi atau kedokteranAmbros dan Ruvkun telah mengidentifikasi jenis materi genetik baru yang mengubah cara peneliti memahami regulasi gen.

Seperti DNA, RNA adalah suatu bentuk materi genetik yang terbuat dari nukleotida individu yang dihubungkan menjadi rantai. Menurut dogma utama, informasi genetik mengalir dalam satu arah: DNA ditranskripsi menjadi RNA, dan RNA diterjemahkan menjadi protein. Namun penyimpangan besar dari dogma utama, beberapa RNA tidak pernah diterjemahkan atau dikodekan menjadi protein.

mikroRNA adalah jenis RNA non-coding yang disebut ini. Ini adalah bagian pendek dari materi genetik yang, alih-alih mengkode protein tertentu, mengontrol RNA yang mengkode protein tersebut. Faktanya, microRNA menghidupkan dan mematikan gen tertentu.

Saya mendedikasikan karir ilmiah saya untuk memahami cara kerja RNA, sebagian karena penelitian tentang RNA masih tertinggal dibandingkan makromolekul lain seperti DNA dan protein. Pengakuan Hadiah Nobel atas molekul microRNA menandakan pentingnya molekul tersebut dalam biologi dan potensinya sebagai pengobatan untuk berbagai penyakit, termasuk kanker.

MicroRNA dan penyakit

Para ilmuwan menganggap microRNA sebagai pengatur utama genom karena kemampuannya untuk mengikat dan mengubah ekspresi banyak RNA pengkode protein. Memang, satu mikroRNA dapat mengatur 10 hingga 100 RNA pengkode protein. Alih-alih menerjemahkan DNA menjadi protein, mereka malah dapat berikatan dengan RNA pengkode protein untuk membungkam gen.

Alasan mengapa mikroRNA dapat mengatur kelompok RNA yang begitu beragam berasal dari kemampuannya untuk mengikat RNA target yang tidak cocok secara sempurna. Ini berarti bahwa satu mikroRNA sering kali dapat mengatur sekelompok target yang semuanya terlibat dalam proses serupa di dalam sel, sehingga menghasilkan respons yang lebih baik.

Karena satu mikroRNA dapat mengatur banyak gen, banyak mikroRNA yang dapat menyebabkan penyakit ketika mereka menjadi tidak berfungsi.

Pada tahun 2002, para peneliti pertama kali mengidentifikasi peran mikroRNA yang disfungsional pada penyakit pada pasien dengan jenis kanker darah dan sumsum tulang yang disebut leukemia limfositik kronis. Kanker ini diakibatkan oleh hilangnya dua mikroRNA biasanya terlibat dalam menekan pertumbuhan sel tumor. Sejak itu, para ilmuwan telah mengidentifikasinya lebih dari 2.000 microRNA pada manusiabanyak di antaranya berubah karena berbagai penyakit.

Bidang ini telah mengembangkan pemahaman yang relatif kuat tentang bagaimana disfungsi microRNA berkontribusi terhadap penyakit. Mengubah satu mikroRNA dapat mengubah beberapa gen lainnya, sehingga menghasilkan banyak perubahan yang secara kolektif dapat membentuk kembali fisiologi sel. Misalnya, lebih dari separuh penyakit kanker telah mengurangi aktivitas secara signifikan di a mikroRNA yang disebut miR-34a. Karena miR-34a mengatur banyak gen yang terlibat dalam mencegah pertumbuhan dan migrasi sel kanker, hilangnya miR-34a dapat meningkatkan risiko terkena kanker.

Para peneliti sedang mempelajari penggunaan microRNA sebagai terapi kanker, penyakit jantung, penyakit neurodegeneratif, dan lain-lain. Meskipun hasil di laboratorium menjanjikan, membawa pengobatan microRNA ke klinik sudah menjanjikan menghadapi berbagai tantangan. Banyak hal yang terkait dengan pengiriman yang tidak efisien ke dalam sel target dan stabilitas yang buruk, yang membatasi efektivitasnya.

Mengirimkan microRNA ke sel

Salah satu alasan mengapa pemberian pengobatan microRNA ke dalam sel sulit dilakukan adalah karena pengobatan microRNA perlu diberikan secara khusus ke sel yang sakit sambil menghindari sel yang sehat. Tidak seperti vaksin mRNA COVID-19 yang diambil dengan cara menghilangkan sel imun yang tugasnya mendeteksi zat asing, pengobatan microRNA perlu mengelabui tubuh agar mengira benda tersebut bukan benda asing untuk menghindari serangan imun dan mencapai sel yang dituju.

Para ilmuwan sedang mempelajari berbagai cara untuk memberikan perawatan microRNA ke sel target spesifik mereka. Salah satu metode yang mendapat banyak perhatian bergantung pada langsung menghubungkan microRNA ke ligansejenis molekul kecil yang berikatan dengan protein tertentu pada permukaan sel. Dibandingkan dengan sel sehat, sel yang sakit mungkin memiliki jumlah protein permukaan atau reseptor yang tidak proporsional. Jadi, ligan dapat membantu microRNA pulang secara khusus ke sel-sel yang sakit sambil menghindari sel-sel sehat. Ligan pertama yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS untuk menghasilkan RNA kecil seperti microRNA, N-asetilgalaktosamin, atau GalNAcsecara istimewa mengantarkan RNA ke sel-sel hati.

Mengidentifikasi ligan yang dapat mengantarkan RNA kecil ke sel lain memerlukan penemuan reseptor yang diekspresikan pada tingkat yang cukup tinggi pada permukaan sel target. Biasanya, lebih dari satu juta salinan per sel diperlukan untuk mencapai penghantaran obat yang adekuat.

Salah satu ligan yang menonjol adalah folat, juga disebut sebagai vitamin B9molekul kecil yang sangat penting selama periode pertumbuhan sel yang cepat seperti perkembangan janin. Karena beberapa sel tumor memiliki lebih dari satu juta reseptor folat, ligan ini memberikan peluang besar untuk memberikan RNA terapeutik yang cukup untuk menargetkan berbagai jenis kanker. Misalnya, laboratorium saya mengembangkan molekul baru disebut FolamiR-34a – folat terkait dengan miR-34a – yang mengurangi ukuran tumor kanker payudara dan paru-paru pada tikus.

Jadikan microRNA lebih stabil

Salah satu tantangan lain dalam menggunakan RNA kecil adalah ukurannya stabilitas yang burukyang menyebabkan penurunan cepat mereka. Oleh karena itu, pengobatan berbasis RNA umumnya berumur pendek di dalam tubuh dan memerlukan pemberian dosis yang sering untuk mempertahankan efek terapeutik.

Untuk mengatasi tantangan ini, peneliti memodifikasi RNA kecil dalam berbagai cara. Meskipun setiap RNA memerlukan pola modifikasi tertentu, perubahan yang berhasil mungkin terjadi meningkatkan stabilitasnya secara signifikan. Hal ini mengurangi kebutuhan pemberian dosis yang sering, sehingga mengurangi beban dan biaya pengobatan.

Misalnya, GalNAc-siRNA yang dimodifikasibentuk lain dari RNA kecil, mengurangi dosis dari setiap beberapa hari menjadi setiap enam bulan sekali pada sel yang tidak membelah. Tim saya berkembang ligan folat terkait dengan mikroRNA yang dimodifikasi untuk pengobatan kanker yang mengurangi dosis dari sekali sehari menjadi sekali seminggu. Untuk penyakit seperti kanker di mana sel-sel membelah dengan cepat dan dengan cepat mengencerkan mikroRNA yang dikirimkan, peningkatan aktivitas ini merupakan kemajuan yang signifikan di bidang ini. Kami berharap pencapaian ini dapat memfasilitasi pengembangan lebih lanjut mikroRNA terkait folat sebagai pengobatan kanker di tahun-tahun mendatang.

Banyak laboratorium berupaya mengembangkan pengobatan berdasarkan penemuan peraih Nobel baru Ambros dan Ruvkun beberapa dekade lalu. Meskipun masih banyak pekerjaan yang harus dilakukan untuk mengatasi rintangan yang terkait dengan pengobatan microRNA, jelas bahwa RNA menjanjikan sebagai terapi untuk banyak penyakit.

Ini adalah versi terbaru dari a Artikel ini awalnya diterbitkan pada 29 November. 2023.